Evolocumab: dati mancanti sugli effetti avversi e la mortalità. Evolocumab è un farmaco di nuova generazione, rispetto alle statine, utilizzato per ridurre i livelli di colesterolo. Fa parte dei cosiddetti anticorpi monoclonali inibitori della PCSK9, un enzima che degrada i recettori delle lipoproteine LDL.
Lo studio FOURIER1 ha dimostrato un beneficio dell’inibitore della PCSK9 evolocumab rispetto al placebo per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari nei pazienti con malattie cardiovascolari.
Tuttavia, sono state osservate alcune importanti incongruenze2 tra le informazioni contenute nel Clinical Study Report (CSR, Rapporto di Studio Clinico) e quelle contenute nella pubblicazione dei risultati dello studio primario del 2017.
Uno studio pubblicato sul British medical Journal si è posto come obiettivo quello di ripristinare i dati sulla mortalità dello studio FOURIER sulla base delle informazioni contenute relazione dettagliata sullo studio clinico (CSR).
Dopo ogni studio clinico lo sponsor compila una relazione dettagliata sullo studio clinico (Clinical Study Report, CSR) in base alle predisposizioni dalle autorità normative. Si tratta di un documento scientifico, in genere molto lungo, che fornisce molti dettagli sui metodi e sui risultati di una sperimentazione. Il contenuto è simile a un documento accademico.
Metodi
I dati sulla mortalità contenuti nella pubblicazione dei risultati primari sono stati confrontati con quelli contenuti nella relazione CSR.
In caso di discrepanza tra le fonti, un comitato indipendente ha effettuato una lettura in cieco e ha ripristinato la causa di morte.
Risultati
Per 360 su 870 decessi (41,4%), la causa di morte giudicata dal comitato eventi clinici FOURIER differiva da quella dichiarata dallo sperimentatore clinico locale.
Confrontando le informazioni (…) abbiamo riscontrato 11 decessi in più per infarto miocardico nel gruppo evolocumab (36 vs 25) e 3 decessi in meno nel gruppo placebo (27 vs 30, rispettivamente).
… il numero di decessi per insufficienza cardiaca nel gruppo evolocumab era quasi doppio rispetto al gruppo placebo (31 vs 16).
Sebbene i decessi cardiaci e vascolari non siano stati valutati come esiti separati nell’analisi dello studio originale, dopo la rilettura abbiamo notato che i decessi cardiaci erano numericamente, ma non significativamente, più alti nel gruppo evolocumab (113) rispetto al gruppo placebo (88; rischio relativo (RR) 1,28, 95% CI da 0,97 a 1,69, p=0,078), mentre i decessi vascolari non cardiaci erano simili tra i gruppi (37 in ciascuno; RR 1,00, 95% CI da 0,63 a 1,58, p=0,999).
L’HR (hazard ratio, rischio) riportato per la mortalità cardiovascolare nell’analisi dello studio originale era di 1,05 (95% CI da 0,88 a 1,25); dopo la rilettura, abbiamo riscontrato un aumento relativo maggiore (sebbene ancora non significativo) della mortalità cardiovascolare nel gruppo di trattamento con evolocumab (RR 1,20, 95% CI da 0,95 a 1,51, p=0,13).
Possibile danno cardiaco
Nelle conclusioni i ricercatori scrivono che dopo la rilettura, i decessi di origine cardiaca sono stati numericamente superiori nel gruppo evolocumab rispetto al gruppo placebo nello studio FOURIER, suggerendo un possibile danno cardiaco.
Al momento dell’interruzione anticipata dello studio, è stato osservato un rischio non significativo di mortalità cardiovascolare con evolocumab, che invece è risultato numericamente maggiore nella nostra valutazione.
È necessario un ripristino completo dei dati dello studio FOURIER. Nel frattempo, i medici dovrebbero essere scettici nel prescrivere evolocumab a pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata.
La tossicità di Evolocumab
Il lipopolisaccaride (LPS) un fattore di tossicità che si produce all’interno dell’intestino, viene eliminato dalla circolazione dalle cellule epatiche utilizzando proprio il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL) preso di mira da questo genere di farmaci.
Da solo questo dato potrebbe spiegare un aumento della mortalità nell’uso dei farmaci simili a Evolocumab, che, aumentando la distruzione di questo recettore, favoriscono l’endotossiemia e dunque l’entrata in circolazione di LPS (lipopolisaccaridi) elementi batterici pericolosi per la salute generale. Approfondimento sulle funzioni del colesterolo.
Evolocumab e lo studio FOURIER
Testo tradotto dalla pubblicazione del British medical Journal.
Lo studio FOURIER è particolarmente importante perché evolocumab è il primo di una nuova classe di farmaci. Quando è stato autorizzato per la prima volta, i suoi effetti sugli esiti clinici erano sconosciuti.
La pubblicazione del NEJM del 2017 e la successiva normativa che ne approva la distribuzione sono il principale motivo per cui milioni di persone in tutto il mondo ricevono questo farmaco.
La pubblicazione del NEJM del 2017 ha riportato che evolocumab ha ridotto gli infarti miocardici non fatali e gli ictus. La rilettura dei dati di FOURIER ha confermato i risultati del NEJM del 2017, secondo cui la mortalità totale e cardiovascolare era numericamente più elevata nel gruppo di evolocumab.
Tuttavia, il numero di decessi cardiovascolari osservati dopo la rilettura è risultato superiore a quello riportato nell’articolo del NEJM del 2017.
Sarebbe sorprendente se gli infarti del miocardio e gli ictus, che rappresentano la maggior parte dei decessi cardiovascolari, diminuissero, ma evolocumab ha aumentato la mortalità cardiovascolare.
Quando abbiamo richiesto all’EMA e a Health Canada il CSR per lo studio FOURIER, abbiamo anche richiesto l’accesso ai Case Report Form (CRF) anonimizzati dei singoli pazienti.
Si tratta dei documenti principali archiviati dagli investigatori locali per ogni paziente partecipante. Contengono tutte le informazioni cliniche rilevanti, tra cui la descrizione e la documentazione degli eventi clinici e i dati di laboratorio, elettrocardiografici ed ecocardiografici e radiologici.
Sia l’EMA che Health Canada hanno risposto di non aver richiesto questi documenti all’azienda per il processo di approvazione; di conseguenza, non hanno il diritto legale di chiedere al produttore queste informazioni dopo l’autorizzazione [n.d.r.: astuta furbata a danno di medici e pazienti].
Abbiamo richiesto la CSR e le CRF anche alla FDA, che ha risposto che a causa del sovraccarico di lavoro, la CSR viene elaborata in base a questi dati grezzi, ma, per quanto estesa, potrebbe non includere tutte le informazioni necessarie per valutare in modo appropriato i risultati.
Ad esempio, l’analisi indipendente di alcuni esiti o l’analisi del tempo per evento potrebbero non essere possibili. Tuttavia, molto probabilmente, le discrepanze osservate tra la pubblicazione del NEJM del 2017 e le informazioni dellla relazione CSR non sono legate alla mancata disponibilità dei CRF dei singoli pazienti.
La causa di morte determinata dallo sperimentatore principale e la causa di morte finale giudicata dal comitato per gli eventi clinici sono registrate sia nella CRF che nella CSR, e abbiamo potuto accedere a queste informazioni attraverso quest’ultimo documento.
In ogni caso, a ricercatori indipendenti dovrebbe essere concesso l’accesso ai dati grezzi di tutti gli studi per verificare la validità della relazione dettagliata sullo studio clinico(CSR), tra le altre cose.
Chi convalida il lavoro dei comitati per gli eventi clinici?
Il 26% di incongruenze che abbiamo identificato attraverso il processo RIAT mette in dubbio la validità dell’attribuzione della causa di morte da parte del comitato eventi clinici della FOURIER.
Le discrepanze nel processo di aggiudicazione dei decessi hanno riguardato entrambi i bracci di trattamento, ma le errate valutazioni hanno ridotto in modo significativo i decessi per cause cardiovascolari nel gruppo evolocumab.
La pubblicazione del NEJM del 2017 ha riportato che la mortalità cardiovascolare è aumentata in modo non significativo nel gruppo evolocumab (251) rispetto al placebo (240), HR=1,05 (95% CI, da 0,88 a 1,25), p=0,62.
Dopo la riaggiudicazione, abbiamo riscontrato un aumento relativo maggiore (anche se ancora non significativo) della mortalità cardiovascolare nel braccio di trattamento con evolocumab: RR=1,20 (95% CI 0,95-1,51), p=0,13.
Gli studi clinici sui trattamenti per le malattie cardiovascolari di solito riportano i risultati sia per la mortalità “cardiovascolare” che per quella “totale”.
Un’eccezione è rappresentata dal rapporto del NEJM del 2008 sullo studio JUPITER (che riguarda le statine)3, che non ha riportato la mortalità cardiovascolare, nonostante questa fosse la componente più importante (!) dell’esito primario composito predefinito.
La FDA statunitense e il produttore della rosuvastatina erano a conoscenza del fatto che lo studio non aveva identificato una differenza significativa nella mortalità CV e consideravano spuria l’apparente differenza nella mortalità totale.4
Il lettore potrebbe pensare che la differenza tra mortalità “totale” e mortalità “cardiovascolare” rifletta la mortalità “non cardiovascolare”.
Tuttavia, siamo rimasti sorpresi nell’apprendere dalla lettura del FOURIER che la causa di morte era “non definita” per il 35,4% di tutti i decessi. Simili incertezze non riconosciute si applicano probabilmente ai risultati apparenti di molti altri studi.
Nessuna autopsia verifica le cause di morte con evolucumab
Durante la revisione e la rilettura di tutti i decessi, siamo stati sorpresi di non trovare alcuna prova che fosse stata eseguita un’autopsia dopo un decesso.
Le autopsie sono lo strumento più efficace per scoprire eventi avversi inattesi e cause di morte, soprattutto negli studi cardine di nuovi farmaci.
Esaminando i resoconti dei decessi, abbiamo osservato 91 decessi classificati dallo sperimentatore locale come “Indeterminati”, ma successivamente giudicati dal comitato per gli eventi clinici di FOURIER come decessi per “Improvviso cardiaco”, senza alcuna evidenza clinica a sostegno di questo cambiamento.
È fuorviante classificare i decessi di causa sconosciuta come “Improvvisi cardiaci”, perché quest’ultimo termine implica una relazione con un infarto miocardico acuto o una aritmia di origine ischemica.
Una revisione sistematica Cochrane fornisce prove contro questa ipotesi e uno studio su 1.000 morti improvvise esaminate con l’autopsia ha dimostrato che solo il 41% delle morti improvvise è dovuto a infarto del miocardio.
Pertanto, un errore di importanza critica nella pubblicazione del FOURIER da parte del NEJM è l’attribuzione di tutte le morti “improvvise” come morti cardiache improvvise, senza alcuna prova di supporto.
Gli sperimentatori clinici dovrebbero quindi astenersi dall’includere la mortalità cardiovascolare come endpoint primario e i comitati direttivi dovrebbero astenersi dall’interrompere precocemente gli studi sulla base della mortalità cardiovascolare. Se si sospetta che un farmaco riduca la mortalità cardiovascolare, allora si dovrebbe sospettare che riduca anche la mortalità per tutte le cause, e il dimensionamento del campione della sperimentazione dovrebbe quindi incorporare la mortalità per tutte le cause.
L’articolo del NEJM del 2017 riportava male i decessi cardiovascolari, contabilizzando solo gli infarti del miocardio e gli ictus. Tutti gli altri decessi cardiovascolari sono stati classificati solo come “altro”, pur rappresentando il 75,8% del totale.
La percentuale eccezionalmente elevata di decessi cardiovascolari classificati solo come “altro” indica che nella maggior parte dei casi né gli sperimentatori né il comitato per gli eventi clinici di FOURIER conoscevano la vera causa di morte.
Evolocumab aumenta gli eventi cardiovascolari
La nostra rilettura ha rilevato che il numero di decessi di origine cardiaca era maggiore nel gruppo evolocumab (113) rispetto al gruppo placebo (88), mentre non vi era alcuna differenza tra i gruppi per quanto riguarda i decessi vascolari totali (tabella 2).
Ciò solleva la possibilità che evolocumab possa avere effetti avversi cardiaci specifici, un’ipotesi coerente con le segnalazioni di farmacovigilanza (database FAERS, Eudravigilance o VigiAccess) e con altre pubblicazioni, ma incoerente con lo studio FOURIER che ha riscontrato che evolocumab ha ridotto gli infarti miocardici non fatali. La Tabella 3 mostra le segnalazioni cardiovascolari su evolocumab registrate nel sistema di segnalazione degli eventi avversi dell’FDA (FAERS) al 30 giugno 2022.
I casi fatali cardiovascolari rappresentano il 18% del totale dei decessi segnalati e gli eventi avversi gravi cardiovascolari (inclusi i decessi) rappresentano il 23% del totale degli eventi avversi gravi (inclusi tutti i gruppi di reazione).
L’unico modo per fare luce su questo problema è che i racconti degli eventi clinici etichettati come “endpoint di efficacia” nello studio FOURIER siano resi disponibili dagli enti regolatori, da AMGEN o dagli sperimentatori originali, che hanno attestato nel NEJM di avere accesso completo a tutti i dati dello studio. In base alla rilettura, abbiamo riscontrato che il totale dei decessi cardiovascolari era significativamente inferiore al numero pubblicato nel 2017 dal NEJM.
Poiché la mortalità cardiovascolare è inclusa nell’endpoint primario composito, una valutazione esagerata della mortalità cardiovascolare potrebbe aver contribuito a un’inappropriata conclusione anticipata dello studio “per beneficio”.
Supponendo che la stima puntuale da noi identificata di un aumento del 20% del Rischio Relativo di mortalità cardiovascolare fosse mantenuta, l’aumento non significativo della mortalità cardiovascolare dovuto a evolocumab avrebbe potuto raggiungere la significatività statistica prima della fine del follow-up prespecificato di 56 mesi.
Pertanto, non possiamo escludere che evolocumab avrebbe aumentato significativamente la mortalità cardiovascolare nel corso dell’intera durata prevista dello studio.
Infine, lo scorso 5 ottobre 2021, abbiamo inviato un’e-mail ai redattori del NEJM per chiedere se fossero interessati a conoscere il nostro progetto RIAT sullo studio FOURIER e se fossero disposti a correggere l’articolo originale. Oltre alla suddetta e-mail, abbiamo inviato anche un promemoria il 20 ottobre 2021, ma non abbiamo mai ottenuto alcuna risposta.
Limitazioni
Un limite di questo studio è che la CSR non includeva le narrazioni per gli esiti primari e secondari non fatali e le CRF (Case Report Forms, moduli di segnalazione dei casi) non erano disponibili presso gli enti regolatori. Per questo motivo non abbiamo potuto ricalcolare i risultati per questi esiti.
Un’altra limitazione è che non abbiamo potuto ricalcolare gli HR (Hazard ratio: il rischio) per la mortalità cardiovascolare poiché non avevamo accesso alle informazioni sui tempi degli eventi nei dati dei singoli pazienti. Abbiamo calcolato RR (rischio relativo) dopo una nuova valutazione.
Direzioni future
Questo studio dimostra la necessità di un esame indipendente della letteratura medica basata su documenti normativi. Indica inoltre che la relazione CSR è una fonte preziosa per valutare le sperimentazioni, ma che possono essere ancora assenti informazioni rilevanti.
Tutte le narrazioni degli eventi registrati nelle sperimentazioni dovrebbero essere incluse nella relazione CSR, indipendentemente dal fatto che il caso sia stato etichettato come esito di efficacia o di sicurezza.
La maggior parte degli enti regolatori non richiede alle aziende i dati relativi ai singoli pazienti, ma queste dovrebbero conservare tali informazioni per una valutazione appropriata e metterle a disposizione di ricercatori indipendenti.
Ciò dovrebbe includere sia i Case Report Forms (moduli di segnalazione per caso) che l’intero database dei singoli pazienti.
